Volume 9 Issue 6, June 2025分支状类器官模型揭示胰腺癌异质性图谱胰腺导管腺癌（PDAC）患者的肿瘤内和肿瘤间异质性导致化疗耐药和死亡率上升。现有类器官模型通常无法捕捉这种形态和表型多样性。研究发现，嵌入胶原凝胶的分支状类器官能重现小鼠和人类PDAC的表型特征，其显著的分子和形态异质性受特定转录程序（尤其是上皮-间质可塑性）调控，不同类器官表型代表体内独特的肿瘤细胞状态。通过表型异质性图谱，研究团队成功捕获了表型特异性治疗弱点及治疗诱导的表型重编程模式。该方法为开发针对PDAC肿瘤细胞异性的表型靶向治疗策略提供了新思路。胰腺癌预计将在2025年成为癌症相关死亡的第二大原因。PDAC的显著特征是其肿瘤间和肿瘤内异质性。虽然许多研究在转录水平上确定了不同的PDAC分子亚型，但这些亚型可能并非静态存在，而是呈现连续变化状态。由于多个亚型常共存于单个肿瘤中，导致治疗反应和患者预后存在显著差异。研究团队开发的分支状类器官模型系统能重现PDAC的管状形态特征。与现有类器官模型不同，该模型可展示不同PDAC亚型及个体肿瘤内的表型多样性，从而捕捉肿瘤内和肿瘤间异质性。通过结合全面的图像表型分析和药物敏感性测试，该系统可识别状态调控和状态靶向的单药及组合治疗方案。实验结果显示，PDAC分子亚型会产生形态各异的类器官。上皮型和间质型PDAC亚型形成的类器官保持着关键EMT标志物的表达分布，并保留亲代PDAC细胞系的转录亚型特征。更重要的是，这些分支状类器官在形态学水平上高度重现了体内肿瘤结构。研究还发现，典型TGFβ信号通路对PDAC类器官分支形成至关重要。抑制TGFβ信号会完全阻断类器官分支形成，而在类器官发育不同阶段激活该通路则会产生差异化效应：发育初期激活会减少分支数量和厚度，后期激活则导致类器官收缩。通过单细胞RNA测序，研究人员发现亲代PDAC细胞在二维培养时即存在预定的细胞状态连续性。基于不同转录PDAC亚型来源类器官的表型多样性和异质性，研究团队构建了PDAC类器官表型图谱，为开发针对肿瘤异质性的精准治疗策略奠定了基础。